“免疫双子星”肝癌一线新治疗申请获欧洲药品管理局认证

编者按：欧洲药品管理局（EMA）已经验证了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往未接受过全身治疗的不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）成人患者一线治疗的II型补充申请。对该申请的验证确认提交已完成，并启动EMA的集中程序审查[1]。该申请得到了旨在评估该组合作为晚期HCC患者一线治疗的Ⅲ期CheckMate 9DW研究（NCT04039607）数据的支持。

2024年ASCO年会期间，研究人员介绍了该试验的最新结果[2]。中位随访35.2个月（26.8~48.9）时，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者(N=335)与接受研究者选择的仑伐替尼或索拉非尼（N=333）治疗患者的中位总生存期（OS）分别为23.7个月（95%CI：18.8~29.4）和20.6个月（95%CI：17.5~22.5）（HR：0.79；95%CI：0.65~0.96；P=0.018）。二组的24个月OS率分别为49%和39%；36个月的OS发生率分别为38%和24%（图1）。

百时美施贵宝副总裁兼胃肠道和泌尿生殖系统癌症全球项目负责人Dana Walker在一份新闻稿中表示：“欧盟每年诊断出约62 000例肝癌病例，其中HCC是主要类型。尽管最近的治疗取得了进展，但晚期患者的预后仍然很差，凸显了对具有更好临床结果的治疗的需求。我们期待与EMA合作，推进纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的申请，为欧盟不可切除或晚期肝癌成人患者提供新的一线双重免疫疗法联合治疗选择。”

CheckMate 9DW研究简介

CheckMate 9DW是一项全球开放标签研究，比较了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与医生选择的仑伐替尼或索拉非尼单药治疗初治、不可切除的肝细胞癌患者的效果。患者的入选标准包括：ECOG体能状态≤1，Child-Pugh评分为5或6，根据RECIST1.1标准至少有1个可测量的病变，并且没有主门静脉浸润。按病因（乙型肝炎病毒vs.丙型肝炎病毒vs.未感染）、微血管浸润/肝外播散（是否）和甲胎蛋白（<400 ng/ml vs. ≥400 ng/ml）对患者进行分层。

患者被随机分配接受联合治疗（方案：纳武利尤单抗 1 mg/kg + 伊匹木单抗 3 mg/kg，每3周一次，最长4个周期），或者接受研究者选择的方案治疗（方案：仑伐替尼 8 mg或12 mg，口服，每日一次；或者索拉非尼480 mg，口服，每日两次）。二组持续治疗直到发生疾病进展、不可接受的毒性、患者退出试验，或者联合治疗组接受治疗达到2年。次要终点包括总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和症状恶化时间。关键的探索性终点包括无进展生存期（PFS）和安全性（图2）。

研究组和对照组之间的患者基线特征均衡：患者的中位年龄分别为65岁（20~86岁）和66岁（20~89岁）。在两组中，大多数患者为男性（81% vs. 83%），Child-Pugh评分为5分（76% vs. 79%），患有BCLC C期肝癌（73% vs. 73%），并且既往未接受过局部区域治疗（58% vs. 53%）（图3）。

CheckMate 9DW的其他结果显示，联合用药组和医生选择组的ORR分别为36%（95%CI：31%~42%）和13%（95%CI：10%~17%）（P<0.0001）；完全缓解率分别为7%和2%。中位缓解时间为2.2个月（1.1~11.6）与3.7个月（0.6~11.2）。

联合组和对照组的中位DOR分别为30.4个月（95%CI：21.2~不可评估）和12.9个月（95%CI：10.2~31.2）；中位PFS分别为9.1个月（95%CI：6.6~10.5）和9.2个月（95%CI：7.9~11.1）（HR：0.87；95%CI：0.72~1.06）。二组的18个月PFS率分别为34%和18%；24个月的PFS率分别为28%和12%（图4）。

在安全性方面，联合治疗组（N=332）中有84%的患者报告了任何级别的治疗相关不良反应（TRAE），而医生选择的治疗组（N=325）的患者中有91%报告了任何级别的TRAE。两组均发生任何级别的严重TRAEs（28% vs. 14%）、导致治疗中断的TRAEs（18% vs. 10%）和治疗相关死亡（4% vs. <1%）。

参考来源：

1.Bristol Myers Squibb receives European Medicines Agency validation of application for Opdivo (nivolumab) plus Yervoy (ipilimumab) for first-line treatment of unresectable or advanced hepatocellular carcinoma. News release. Bristol Myers Squibb. July 19, 2024. Accessed July 19, 2024. https://news.bms.com/news/details/2024/Bristol-Myers-Squibb-Receives-European-Medicines-Agency-Validation-of-Application-for-Opdivo-nivolumab-plus-Yervoy-ipilimumab-for-First-Line-Treatment-of-Unresectable-or-Advanced-Hepatocellular-Carcinoma/default.aspx

2.Galle PR, Decaens T, Kudo M, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW.J Clin Oncol. 2024;42(suppl 17):LBA4008. doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA4008