胰腺癌放射治疗现状与进展

虞鲁诗、宋启斌、武汉大学人民医院肿瘤中心

胰腺癌（pancreatic cancer， PC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，最新统计数据显示，胰腺癌在我国恶性肿瘤发病率与死亡率中排名分别位于第9 位与第6 位。2019 年美国癌症协会公布的数据显示，美国胰腺癌的发病率在男女性恶性肿瘤中排名分别位于第10 位与第9 位，而死亡率均位于第4 位，且其5年生存率仅9%。胰腺癌患者多数起病隐匿，确诊时往往已处于中晚期。临床上仅有约20%的胰腺癌患者可行手术治疗，但即使进行了根治性手术，其5年生存率也不超过25%，且极易复发。此外，化疗在胰腺癌治疗中的效果有限， 晚期患者一线化疗的客观缓解率不超过32%，中位生存期不超过11.1 个月，且会出现较多3~4 级不良反应。而放射治疗作为目前肿瘤治疗常用手段，在胰腺癌中应用较少，且治疗效果不明。本文对近年来胰腺癌放疗临床试验进行整合分析， 旨在综述不同阶段胰腺癌的放疗相关研究进展。

1 可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer）

可切除胰腺癌指肿瘤未侵犯腹腔干、肠系膜上动静脉，肝总动脉和门静脉，或侵犯肠系膜上静脉和门静脉，但没有超过180°，且静脉轮廓规则。2019 年胰腺癌NCCN 指南推荐直接进行手术切除，不行新辅助治疗，但胰腺属于腹膜后脏器，且邻近重要的腹腔血管和神经， 其解剖位置的特殊性导致手术难度较高，临床手术切除率为23.8%~54.0%，根治性

手术后5 年生存率约25%。为了提高切除边缘阴性率， 避免过多组织结构被清理，最终延长患者的生存期，许多研究者尝试探究新辅助放化疗在可切除胰腺癌中的地位。Golcher等开展的一项前瞻性Ⅱ期临床试验对早期手术治疗（A 组）与新辅助放化疗+手术治疗（B 组）在可切除胰腺癌中的有效性进行比较。结果显示A、B 组的R0 切除率分别为48%和52%（P=0.81）；ITT 分析显示A、B 两组的中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为14.4 个月和17.4 个月（P=0.96），实际行手术切除的患者mOS 分别为18.9 个月和25.0 个月（P=0.79）。该项研究的各项结果均无明显的统计学差异，但研究者发现，行新辅助放化疗的患者严重并发症发生率较早期手术治疗者低， 这可能与放化疗诱导胰腺周围组织纤维化、提高术后邻近组织适应性有关；另外，新辅助同步放化疗也许可以使最初未知的转移病灶显示出来， 从而使该类患者免于手术。GEMCAD 10-03 试验是一项单臂Ⅱ期临床试验，研究者采用吉西他滨+厄洛替尼+同步放疗的方案，对25 例可切除胰腺癌患者进行术前新辅助放化疗， 其中有5 例患者疾病进展， 未行手术治疗。在最终行手术治疗的19 例患者中（1 例患者最后诊断为腹膜疾病而非胰腺癌， 遂废弃其结果），有63.1%的患者实现R0 切除，总的R0 切除率为48%。ITT 分析显示，中位无病生存期（mdeian disease-free survival，mDFS） 和mOS 分别为12.8 个月（95%CI：8.6~17.1）和23.8 个月（95%CI： 11.4~36.2）；而19 例行新辅助放化疗+手术治疗患者的mDFS 和mOS 分别可达37.1 个月和57.1 个月，且与边缘切除情况相关：R0 和非R0 切除患者的mDFS 分别为38.8 个月（95%CI：30.2~43.9） 和6.7 个月（95%CI：3.5~9.9），mOS 分别为65.5 个月（95%CI： 46.7~84.3） 和15.5个月（95%CI：6.4~24.5）。该研究中的OS 与以往单纯新辅助化疗+手术治疗的研究结果无明显差别。由此可见新辅助化疗能延长生存期， 但新辅助同步放化疗并不能让患者进一步受益， 不过研究者认为新辅助放化疗可以使该类患者在术后处于一个相对适宜的状态，使他们能更好地接受进一步治疗。亦有研究者探究术中放疗（intraoperative radiotherapy，IORT） 对可切除胰腺癌患者局部复发和生存期的影响。早期几项研究均提示可切除胰腺癌患者行术中放疗不能显著延长生存期， 但肿瘤局部复发率明显降低， 且不会增加手术死亡率和术后并发症。但是Showalter 等研究显示行IORT 和未行IORT 者的局部复发率（23% vs 39%， P =0.19）和中位生存时间（19.2 个月vs 21.0 个月，P=0.78）均无显著性差异。因此术中放疗在可切除胰腺癌患者中的疗效仍需进一步研究。目前，新的临床试验正在进行中（NCT03273374， NCT02599662）。单纯新辅助放疗并不推荐应用在可切除胰腺癌患者中， 因为胰腺放疗的效果受靶区勾画、危及器官，以及放疗时腹部运动等众多因素影响，且放疗时间较长可能会给肿瘤转移提供机会。关于新辅助放化疗在可切除胰腺癌中的研究， 尽管应用的化疗药物差异较大，但总的来看，无论是PFS、OS 还是R0切除率， 与早期手术治疗相比并无显著性差异。但是，也不能因此否认新辅助放化疗独特的优势：评估胰腺癌是否可切除往往是根据影像学检查， 实际上肿瘤镜下侵犯的情况并不少见， 另外还可能存在未被发现的微小转移灶； 而新辅助放化疗可以使肿瘤退缩， 并且消除影像学未能观察到的镜下侵犯和微小病灶，或是使转移灶显露出来，从而使部分患者免于手术， 而另一部分患者可以在手术后处于一个相对良好的状态，以进行下一步治疗。可切除胰腺癌术中放疗在早期的研究中展现出降低局部复发率的优势，但仍需更多的临床试验加以证实。术后辅助化疗已明确能延长生存期，但几项术后辅助放疗的研究并未发现生存获益，因此暂不推荐术后放疗。

2 临界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer， BRPC）若胰腺癌侵犯周围动静脉，但可切除并重建，这种介于可切除和不可切除之间的胰腺癌称为临界可切除胰腺癌。BRPC 常存在神经侵犯、局部复发、预后差等进展期肿瘤的特征， 单纯手术很容易产生阳性切缘，因此需行新辅助治疗，以降低手术切缘阳性率，延长生存时间。NCCN 指南推荐行新辅助治疗+手术，但选择单纯新辅助化疗，还是新辅助同步放化疗，亦或是新辅助序贯化放疗仍不十分明确。在最近发表的一项比较新辅助放化疗与早期手术治疗BRPC 的临床研究中，新辅助放化疗+手术治疗组获得明显长的mOS（53.7 个月），而早期手术治疗组和未行手术治疗组的mOS 分别为17.8 个月和14.9 个月；新辅助治疗组与未行新辅助治疗组的mOS 有显著差异（53.7 个月vs 17.8 个月，P=0.019），而早期手术组与未行手术治疗组的mOS 则无明显差异（17.8 个月vs 14.9 个月，P=0.084）。由此可见，新辅助治疗可明显延长BRPC 的生存期。此外，该研究还指出新辅助治疗可以降低肠系膜上静脉/门静脉受侵、淋巴管/血管受侵、淋巴结转移和非R0 切除的发生率。但是该项研究没有对比新辅助化疗和新辅助同步放化疗的治疗效果。Nagakawa 等的研究是一项比较新辅助化疗和新辅助同步放化疗对BRPC 患者疗效的临床试验， 该研究共纳入884 例BRPC 患者， 其中530 例患者接受新辅助治疗（319例行新辅助同步放化疗的患者中有9.4%的患者在同步放化疗前进行了新辅助全身化疗）。结果显示行新辅助化疗的患者肿瘤切除率较行新辅助同步放化疗的患者高（80.3% vs 70.7%， P ＜0.041），而淋巴结转移率（34.0% vs 62.2%，P＜0.001） 与局部复发率（20.4% vs 44.6%， P=0.002）在新辅助同步放化疗患者中则明显降低， 但两者的总体生存率无明显差异（mOS：29.2 个月vs 22.5 个月，P=0.130）。该项临床试验中行同步放化疗的患者出现较重的胃肠道反应，尽管可以通过对症治疗缓解，但仍使部分患者的同步化疗剂量减低， 这可能是导致手术切除率降低的原因之一，因此研究者建议，BRPC 在行新辅助同步放化疗前应行足量的全身化疗， 以确保新辅助化疗在缩小肿瘤方面发挥最好的疗效。现已发表的相关研究大多数采用新辅助同步放化疗，而术前序贯化放疗的效果尚不明确。A021501是一项多中心、随机Ⅱ期临床试验，该试验将纳入的BRPC 患者分为两组，一组给予mFOLFIRINOX（8周期） + 手术+FOLFOX 方案， 另一组给予mFOLFIRINOX（7 周期）+放疗+手术+FOLFOX 序贯治疗方案，以对比两种方式的疗效，从而探究最好的术前治疗方案， 该研究结果可与既往新辅助同步放化疗的研究进行间接比较， 以探索新辅助序贯化放疗的有效性。目前该研究正在进行中。NCCN 指南并不推荐BRPC 患者行术后辅助放疗， 同样并没有相关的临床研究。总的来看， 对于BRPC，术前新辅助放化疗是有意义的，不仅可以提高R0 切除率，还能降低局部复发和淋巴结转移率；而单纯新辅助放疗可能会导致手术切除血管时出血率增加，因此有必要在放疗前先行化疗，诱导化疗+新辅助同步放化疗+手术治疗是我们认为对

BRPC 较为有效的治疗方式。而术前序贯化放疗效果如何，仍待新的临床试验结果。

3 局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer， LAPC）局部进展期胰腺癌指肿瘤侵及周围结构而无法切除，但暂无转移征象的一类胰腺癌。NCCN 指南推荐的一线方案有系统化疗， 诱导化疗+同步放化疗/体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy， SBRT），或仅行同步放化疗/SBRT，待肿瘤缩小后，亦可行手术切除。但是上述方式何者较优，是否还有更优的方案仍需探索。许多局部进展期肿瘤，如肺癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌等都可以从新辅助治疗中获益，Chen 等由此为据点，探索新辅助放疗+手术治疗对LAPC 的疗效。结果显示1 年、3 年和5 年肿瘤相关性生存率（cancer-specific survival，CSS），新辅助放疗组分别为82.7%、39.2% 和17.1%，前期手术组分别为64.3%、19.9%和12.4%，中位CSS 两组分别为25 个月和17个月。说明新辅助放疗+手术对于LAPC 患者可能存在一定的获益，但证据尚不够充分。根治性同步放疗在此类患者中的争议仍较大

前期的几项研究有阳性结果，亦有阴性结果［20］，阴

性结果可能与纳入患者实际接受剂量强度不足，以及同步化疗的药物毒性较大相关。2018 年Sajjad 等通过SEER 数据库， 对真实世界中行化疗和同步放化疗的LAPC 患者进行统计分析，这项纳入了4460例患者的回顾性研究显示， 接受放疗的患者有较好的生存获益（HR=0.773， 95%CI：0.687~0.782），放疗组和非放疗组12 个月OS 分别为43%和29%（P ＜0.001）， 多因素分析亦表明放疗是改善预后的独立相关因素。Loehrer 等对比了吉西他滨单药和吉西他滨联合放疗一线治疗LAPC 患者的有效性和安全性，mOS 分别为9.2 个月（95%CI：7.9~11.4）和11.1个月（95%CI：7.6~15.5），有统计学差异（P =0.017）；吉西他滨联合放疗组4~5 级不良反应发生率较高（41% vs 9%）， 其中两组均各有1 例5 级不良反应发生，但总的3~4 级不良反应发生率两组相近（77%vs 79%， P=1.0）， 且均没有发生影响生活质量的严重不良反应和毒性。Huguet 等对128 例LAPC 患者进行了化疗+同步放化疗（A 组）或化疗+序贯单纯化疗（B 组）的有效性分析，结果显示A、B 组mPFS分别为10.8 个月和7.4 个月（P=0.005），mOS 分别为15.0 个月和11.7 个月（P=0.0009）。该研究亦对3 个月化疗后进展而未行进一步放化疗的患者进行生存分析，发现这类患者的mOS 仅为4.5 个月。从以上研究可看出，放疗对LAPC 患者是有意义的，且化疗后未进展的患者行同步放化疗较继续行化疗能产生更大的生存获益。LAP07 研究对LAPC 患者行诱导化疗，治疗方案为： 吉西他滨±厄洛替尼诱导化疗4 个月后再行吉西他滨单药或同步放化疗。结果显示同步放化疗虽然未能改善预后（mOS 同步放化疗组vs 单药化疗组=15.2 个月vs 16.5 个月， P=0.83），但可以延长无治疗期（6.1 个月vs 3.7 个月，P=0.02）并减少局部复发率（32% vs 46%，P=0.04）。对比LAP07 研究和前面所述Loehrer 等的研究可以发现，在同步放化疗前行全身化疗可以显著延长生存期。Oh 等的研究也支持诱导化疗+同步放化疗， 尽管该研究的样本量仅47 例，但结果显示诱导化疗+同步放化疗组可显著延长OS（15.4 个月vs 9.5 个月，P=0.007），并有延长PFS 的趋势（10.9 个月vs 4.1 个月，P =0.054）。此外，Williet 等 探究了强化诱导方案（FOLFIRINOX 方案或者吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇方案）+同步放化疗与常规诱导化疗（吉西他滨单药）+同步放化疗的效果，结果显示，强化诱导化疗组能获得更长的mPFS （17.8 个月vs 12 个月，P=0.02）， 无治疗时间（time without treatment， TWT）（7.4 个月vs 2.5 个月，P=0.01）和mOS（20.4 个月vs18.3 个月，P=0.07）。尽管该项研究中强化诱导组出现了较多不良反应，但是经积极处理，患者均恢复良

好，且未影响TWT 和OS。在LAPC 患者行术中放疗的研究中，Cai 等对194 例行术中放疗±外照射（external-beam radiotherapy，EBRT）±化疗的LAPC 患者进行回顾性分析，结果显示1 年、2 年、3 年生存率和mOS 分别为49%（95%CI：41%~55%），16%（95%CI：11%~21%），6%（95%CI：3%~10%）和12.0 个月（95%CI：10.9~13.0），其中有6 例患者生存期超过5 年；2 年局部无进展生存率和无远处转移生存率分别为41%和28%。行多因素分析发现，CACI（charlson age-comorbidity index）≤3，IORT 照射直径≤8cm 和接受化疗的LAPC能获得较长生存期。Keane 等的回顾性研究分析

了BRPC 和LAPC 行新辅助治疗+IORT （新辅助后仍为不可切除状态的患者行全胰腺照射）的疗效，结果显示新辅助后可切除胰腺癌患者行IORT 的mOS为35 个月， 不可切除患者行IORT 的mOS 为20.5个月； 该团队进一步研究发现强化新辅助化疗+IORT 不仅不会增加毒副反应，还可能有更大的生存获益。因此， 我们认为LAPC 行放疗能延长患者的OS，同时诱导化疗也是必要的，且诱导化疗后行同步放化疗更能降低局部复发率，并延长无病生存期。吉西他滨是常规诱导化疗药物， 但在胰腺癌治疗中强化化疗较吉西他滨单药化疗可明显延长PFS 和OS，并提高二次切除率，因此Williet 等提出的强化诱导化疗为胰腺癌治疗提供了新思路， 值得我们进一步思考与证实。此外，术中放疗或许能给体力状况较好的LAPC 患者带去更大的生存获益，同样，IORT 前行强化新辅助化疗是否有益需行进一步研究来证实。

4 转移性胰腺癌（metastatic pancreatic cancer，mPC）转移性胰腺癌患者不仅存在原发肿瘤引起的局部症状，如腹痛、黄疸、消化道反应等，还会出现转移病灶引起的临床表现，如局部疼痛、骨折、神经系统损伤等，这类患者整体治疗效果不佳，且生活质量低下。全身化疗是转移性胰腺癌最主要的治疗方式，但行局部姑息放疗以缓解局部症状， 提高患者生活质量也十分重要。Wang 等的研究，对转移性胰腺癌患者的原发肿瘤部位行单一或者同步调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），所有治疗前存在 腹痛或背痛的患者经治疗疼痛症状均得到显著缓解， 疼痛评分VAS 由治疗前的5.9±1.1 减少至2.1±0.9，其中重度疼痛者VAS 评分较中度疼痛者下降更明显（5.0±1.5 vs 3.4±0.8）；但是mOS，1 年和2 年生存率分别为8.0 个月（95%CI：6.2~9.8），27.8%和11.9%，与单纯化疗相比并没有显著提高［33］。Jonathan 等研究中行SBRT 的转移性胰腺癌患者1 年局部控制率为43%，1 年生存率为53%，较小的计划靶区（planning target volume， PTV）（中位PTV 88cm3 vs 261cm3）能延长中位局部进展时间（17.8 个月vs 3.0 个月，P=0.02）和中位生存期（24.9 个月vs 8 个月，P=0.001）。Habermehl 等的研究对转移性胰腺癌患者的脑、骨及肝转移灶进行放疗，结果显示从放疗时间开始计算，mOS 为4.2 个月，1、3 和6 个月的生存率分别为79.3%、55.3%和30.3%，亚组分析显示骨转移、脑转移和肝转移患者的mOS 分别为3.1 个月（95%CI：1.9~4.3）、6.3 个月（95%CI：3.9~8.6）和8.3 个月（95%CI：4.2~31.9）。尽管该项研究的整体mOS 仅4.2 个月，未能显著延长患者生存期，但大部分患者通过转移灶放疗达到缓解或预防相关临床症状的目的，特别是骨转移患者， 有85%的患者放疗后症状明显缓解。Gibbs 等进行的一项Ⅱ期临床研究应用Y-90 树脂微球对胰腺癌患者肝转移灶行选择性内照射（selective internal radiation therapy， SIRT），有21%的患者肝转移灶达PR，71%的患者达SD；所有转移灶整体的mPFS 为4.4 个月（1.4~16.3 个月）， 肝转移灶的mPFS 为5.2 个月（1.4~17.7 个月），超过试验设计的预测值， 说明SIRT 对该类患者肝转移灶的控制有效。另外， 该项研究中仅有肝单一转移灶的患者mOS 达12.2 个月（7.0~17.7 个月），亦提示SIRT 能提高患者的生存率。转移性胰腺癌患者的生存期短，生活质量差，因此姑息治疗是这类患者的主要治疗方式之一。姑息放疗对原发病灶和转移病灶的疾病控制， 以及症状缓解都有一定疗效的， 因此转移性胰腺癌患者如果出现严重影响生活质量的临床症状， 行姑息放疗是值得尝试的。不过，如何选择最佳的放疗时间和技术以针对性地治疗不同转移灶的胰腺癌患者， 仍需进一步研究。

5 放疗联合靶向治疗及免疫治疗

各类靶向治疗在胰腺癌中的应用虽都有所报道，但各项研究大多未获得显著的生存获益，仅EGFR-TKI 药物厄洛替尼联合吉西他滨的Ⅲ期临床研究展现出明显的优势，然而在实践中仍只有小部分患者能获益。有研究表明靶向药物或许能够通过诱导细胞凋亡， 阻断放疗引起的细胞增殖和加速再群体化，促进细胞增殖由S 期向G0/G1期转变，抑制DNA 损伤修复，从而产生放疗增敏作用。不少临床前试验探索具有放疗增敏作用的靶点和靶向药物，提示EGFR 抑制剂阿法替尼、MEK 抑制剂、Chk1 和PARP 抑制剂具有放射增敏作用，APE1/Ref-1、Profilin1、HSP90 等可能是增强胰腺癌放疗敏感性的潜在靶点。但是直接对比放疗、常规化疗与靶向药物+放疗治疗胰腺癌以证明靶向药物放疗增敏作用的临床试验极少， 因此这一方面的转化医学研究值得引起广大胰腺癌研究者的重视。免疫治疗在胰腺癌中的应用至今为止仍较少，这与胰腺存在致密的基质和高免疫抑制性的肿瘤微环境，影响免疫治疗效果有关。而放疗不仅可以诱导癌细胞DNA 损伤，还可以促进肿瘤抗原释放，刺激免疫应答产生，从而对肿瘤细胞进行免疫攻击，因此胰腺癌患者联合应用放疗和免疫治疗， 或许能够通过放疗提高其免疫治疗敏感性， 从而使免疫治疗药物发挥作用。目前不少研究者正在进行免疫联合放疗治疗胰腺癌患者的临床试验（ NCT03563248 ，NCT02305186 ， NCT03161379 ， NCT02648282，NCT02311361），他们的研究结果或许会为胰腺癌患者的治疗带来新的希望。

胰腺癌是恶性程度极高的一种肿瘤， 早期症状不典型、复发及转移率高。手术切除是唯一能根治胰腺癌的治疗方式，但实际能行手术治疗的患者很少。尽管随着医药的发展， 化疗药物治疗胰腺癌的生存期较以往有所延长， 但幅度并未像其他肿瘤一样明显。放疗是肿瘤治疗的有效手段之一，虽然其在胰腺癌中的效果不明确， 但研究者们仍在不断探索最佳的放疗方式。对于早期可切除胰腺癌的患者临床上往往会直接行前期手术治疗， 新辅助放化疗或许并不能延长其生存期，但考虑到复发的可能性，新辅助放化疗也许能为其继续治疗打下良好的基础。对于临界可切除胰腺癌，新辅助同步放化疗是必要的，但新辅助治疗应该确保足量的化疗剂量以达到最好的效果。我们认为局部进展期胰腺癌行诱导化疗+同步放化疗， 可以明显延长无治疗期， 减少局部复发

率，此外，强化诱导化疗也许对部分患者能带来更大的获益； 局部进展期胰腺癌患者如果经前期治疗后适合行手术切除，且体力状况较好，那么术中放疗也有一定的获益。转移性胰腺癌患者主要的治疗方式仍是全身化疗， 但对于存在原发病变和转移病变引起症状的患者，行局部放疗是可行的。此外，还有放疗+免疫治疗，放疗+靶向治疗的治疗模式，尽管尚未见成效， 但它们在胰腺癌上的应用价值值得进一步探索。

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