随着过去数十年间新型治疗策略的不断发展，经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的预后得到了显著改善。目前早期cHL患者的5年总生存（OS）率约为96.0%-99.4%，晚期cHL患者的5年OS率约为56%-89%。但是cHL患者仍存在未被满足的临床需求，有必要进一步探索新的治疗策略以预防cHL患者的疾病复发/难治（R/R）、提升cHL患者的生活质量、改善老年cHL患者的预后。本文对近年cHL一线治疗和R/R cHL重要的治疗进展进行了汇总。昨天和前天我们对cHL一线、二线治疗的新进展进行了汇总介绍（详情请戳《经典型霍奇金淋巴瘤的最新研究进展汇总（上）》、《经典型霍奇金淋巴瘤的最新研究进展汇总（中）》）。今天我们来看一下cHL桥接治疗和移植后复发的研究进展。
欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）开展的一项大型研究显示，与异基因造血干细胞移植（allo-HCT）前不接受维布妥昔单抗（BV）治疗的cHL患者相比，BV治疗可有效桥接allo-HCT。多变量分析显示，移植前的BV治疗对非复发死亡（NRM）率、复发率、无进展生存期（PFS）、OS无显著影响，但是可显著降低慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的发生率。法国开展的一项回顾性研究探索了BV单药在R/R cHL患者中的应用，研究中BV治疗后达到疾病缓解的145例患者中，54例患者接受了巩固性allo-HCT，这部分患者的中位PFS为18.8个月，而未接受移植的91例患者为8.7个月（P＜0.0001）。这些真实世界研究证实了BV可有效桥接后续allo-HCT，同时具有可观的疗效和安全性。由于大部分cHL患者接受BV治疗后缓解持续时间较短，相关研究作者建议应尽快对达到疾病缓解的患者进行allo-HCT巩固治疗。一项纳入304例R/R cHL患者的研究结果显示，相比于BV单药，帕博利珠单抗（PEM）单药可显著改善PFS（13.2个月 vs 8.3个月；HR：0.65；95%CI：0.48-0.88；P=0.0027），1年PFS率分别为53.9%和35.6%。该研究作者表示，应使用PEM单药作为R/R cHL的标准治疗方案，BV应在cHL患者的病程早期联合其他药物使用，而非作为单药使用。但部分研究显示，PD-1单抗可能增加治疗相关不良反应，尤其是严重急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生率。因此目前对于PD-1单抗在R/R cHL中的使用时机、长期疗效、最佳使用方案、使用后是否有必要进行巩固性allo-HCT等问题仍存在争议。法国开展的一项回顾性研究纳入了78例早期接受过纳武利尤单抗（Nivo）治疗的R/R cHL患者，观察这部分患者接受或不接受巩固性allo-HCT后结果。研究结果显示，达到疾病缓解的患者中，所有接受巩固性allo-HCT的患者均未复发，而62.2%未接受allo-HCT的患者出现复发。大部分接受PD-1单抗单药治疗的患者，尤其是未达到完全缓解（CR）的患者最终会出现疾病进展。与未接受allo-HCT巩固治疗的患者相比，接受移植的患者PFS得到延长，但PFS的延长并未转化为OS的延长。在评估PD-1单抗治疗后allo-HCT的风险收益时需综合相关因素进行衡量。移植前使用PD-1单抗可改善接受单倍型（Haplo）allo-HCT和移植后环磷酰胺（PT-Cy）的患者的PFS。一项纳入59例cHL患者的研究显示，相比于移植前接受其他治疗的cHL患者，移植前接受PD-1单抗治疗的患者2年OS率（77% vs 71%；P=0.599）和2年PFS率（78% vs 53%；P=0.066）均更优，2年疾病复发/进展率也更低（4% vs 22%；P=0.098）。PD-1单抗可有效桥接Haplo allo-HCT和PT-Cy，同时未增加治疗不良反应和NRM。近期一项纳入209例接受PD-1单抗治疗的cHL患者的回顾性队列研究公布了结果。中位随访24个月时，2年NRM率和2年复发累积发生率分别为14%和18%。2年无GVHD-无复发生存（GRFS）率、PFS率、OS率分别为47%、69%、82%。移植后180天的3-4级aGVHD累积发生率为15%，移植后2年的cGVHD累积发生率为34%。多变量分析显示，PD-1单抗治疗到allo-HCT之间较长间隔（＞80天）与较低的3-4级aGVHD发生率相关（HR：0.4；P=0.01），PD-1单抗治疗和allo-HCT之间的额外治疗与较高的复发风险相关（HR：2.9；P=0.003）。值得关注的是，PT-Cy与PFS和GRFS的改善显著相关。该研究作者表示，PD-1单抗治疗后进行allo-HCT可为R/R cHL患者带来较好的预后。该研究数据显示PD-1单抗治疗的疗效和安全性会影响R/R cHL患者allo-HCT后的预后。值得注意的是，PT-Cy可能是R/R cHL患者最佳的移植策略。
近期一项纳入18例患者的研究显示，PD-1单抗Nivo在移植后可在血浆中持续存在长达56天。Nivo可结合并阻断异体T细胞上的PD-1通路，增强T细胞的活化。与未接受PD-1单抗治疗的患者相比，接受PD-1单抗治疗的患者具有更高的GVHD发生率和更高的效应T细胞表达水平。PT-Cy可有效缓解T细胞的激活状态，从而降低aGVHD发生的风险。对于allo-HCT前PD-1单抗的使用，各研究结论总结如下：- 对于追求治愈的R/R cHL患者，持续使用PD-1单抗直至疾病进展并非最佳的治疗策略。对于所有获得疾病缓解的患者，应考虑进行巩固性allo-HCT。
- PD-1单抗治疗后进行allo-HCT是一种可行的治疗策略，具有较好的PFS和低累积复发率。
- 与未接受移植的患者相比，PD-1单抗治疗后进行allo-HCT的患者PFS得到延长。
- PT-Cy可改善移植疗效，同时降低GVHD风险。无论供者来源如何，所有接受PD-1单抗后进行allo-HCT的患者应当考虑接受预防性PT-Cy。
虽然allo-HCT能为cHL患者带来长期疾病控制，但移植后复发在R/R cHL患者中仍较为常见。供者淋巴细胞输注（DLI）是最早用于移植后复发的免疫治疗手段。相关研究显示，DLI治疗allo-HCT后复发cHL患者的总缓解率（ORR）为56%，但部分患者死于严重的GVHD。一项回顾性研究中采用DLI联合苯达莫司汀治疗9例allo-HCT后复发cHL患者，ORR为55%，30%的患者达到CR。3例患者出现4级aGVHD，3例患者出现cGVHD。EMBT报告了DLI和/或BV治疗allo-HCT后复发cHL患者的情况，BV组和非BV组中分别有66%和33%的患者接受DLI。研究结果显示同时接受BV和DLI治疗的存活患者CR率最高（40%），未接受DLI或BV的患者为11%，仅接受DLI的患者为24%，仅接受BV的患者为21%，接受DLI序贯BV的患者为24%（P=0.003）。多变量分析显示，DLI可显著改善OS（HR：0.51；P=0.007）。另有多项研究探索了PD-1单抗治疗移植后复发cHL患者的疗效。一项研究纳入20例allo-HCT后复发cHL患者，使用Nivo作为挽救治疗，6例（30%）患者在Nivo治疗后出现GVHD。值得注意的是，这6例患者之前均发生过GHVD，自allo-HCT至Nivo治疗的时间明显较短。Nivo在所有患者中的ORR达到95%，CR率和部分缓解（PR）率分别为42%和52%。与标准治疗方案相比，Nivo可为移植后复发cHL患者提供持久的疾病控制，预估的12个月PFS率为58%，12个月OS率为79%，同时安全性可接受。另一项研究则评估了PD-1抑制剂在31例allo-HCT后复发cHL患者中的疗效，研究中大部分患者接受了Nivo治疗。17例（55%）患者在PD-1单抗治疗后出现GHVD，3-4级aGVHD的累积发生率为20%，严重cGVHD的发生率为17%，8例（26%）患者因GVHD死亡。值得关注的是，GVHD中位在2剂PD-1单抗治疗后早期发生。与前述研究不同，该研究中5例患者接受PD-1单抗治疗前未发生过GVHD。PD-1单抗在这部分患者中获得了较高的ORR（77%），CR率和PR率分别为50%和27%。最后一次随访时，68%的患者仍存活。总体来看，PD-1单抗可为allo-HCT后复发cHL患者提供持久的疾病控制，同时延长OS，但PD-1单抗也会增加GVHD的风险（增加30%-55%），尤其是那些先前发生过GVHD的患者。EBMT的一项纳入184例接受HLA相合亲缘供者或无关供者的allo-HCT后复发的cHL患者的大型研究探索了不同挽救治疗方案的疗效。研究结果显示BV挽救治疗在这部分患者中的疗效（CR率和PR率分别为29%和45%）并未受到移植前BV暴露情况的影响。最后一次随访中，初始BV队列中34%的患者仍然存活，同时处于CR状态，相比之下其他队列未接受BV治疗的患者仅有18%的患者仍处于CR状态（P=0.003）。最后一次随访显示，接受BV联合DLI治疗的患者存活且处于CR状态的比例最高。对于移植后复发cHL患者，目前常用的一种治疗策略是根据患者病史先使用BV（单药或联合苯达莫司汀）和DLI治疗，在治疗失败的情况下再使用PD-1单抗治疗。虽然PD-1单抗的使用会增加cHL患者aGVHD的风险，但目前尚无能够延长患者OS的其他治疗选择。此外，另有研究探索了BTK抑制剂伊布替尼在移植后复发、既往发生过GHVD的cHL患者中的疗效。研究纳入的7例患者中4例患者获得疾病缓解（CR：n=3；PR：n=1），伊布替尼在这部分患者中耐受性良好。伊布替尼等新药在移植后复发cHL患者中的疗效有待后续更大样本研究的进一步验证。
cHL的治疗对患者的生活质量存在较大的影响。一线治疗中采用PET-CT指导的ABVD方案/增强剂量BEACOPP方案治疗可以控制治疗强度，减少治疗相关并发症的发生率，同时有助于防止cHL患者复发。对于不适合接受博来霉素治疗的患者，BV-AVD方案也是可行的一线治疗选择。除上述方案外，PD-1单抗的序贯治疗方案和PD-1单抗联合AVD方案在初治cHL中也具有一定前景。对于年龄＞60岁的老年cHL患者，PVAB方案或BV序贯AVD方案是较好的治疗选择。对于cHL一线治疗中的众多新药联合方案，有必要开展随机对照研究进一步比较各方案之间的疗效和安全性。最新的研究进展显示，免疫治疗联合化疗二线治疗R/R cHL患者具有较好的安全性，对于二线治疗后达到疾病缓解的患者，有必要进行巩固性ASCT。下述治疗方案均在R/R cHL的二线治疗中展现出较好的疗效：- Nivo-ICE（ORR：90%；PFS率：79%）
- PEM-GVD（ORR：100%；1年PFS率：100%）
- BV-Nivo（ORR：85%；移植后PFS率：91%）
- BV-苯达莫司汀（ORR：92.5%；PFS率：75%）
对于复发风险较高的患者，无论缓解状态如何、先前是否接受过BV治疗，在ASCT后都应给予BV的维持治疗。PD-1单抗治疗后进行allo-HCT是一种可行的治疗策略，具有较好的PFS和较低的复发率。但所有接受PD-1单抗治疗的患者，allo-HCT后都应考虑使用PT-Cy，以减少GVHD的发生风险。最后，由于CAR-T疗法治疗cHL的临床数据较少，本文并未对其进行介绍，期待未来相关研究能够取得一定突破进展，为cHL患者带来更多治疗选择。Mohty, R., Dulery, R., Bazarbachi, A.H. et al. Latest advances in the management of classical Hodgkin lymphoma: the era of novel therapies. Blood Cancer J. 11, 126 (2021). https://doi.org/10.1038/s41408-021-00518-z
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