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北京大学肿瘤医院斯璐教授发自芝加哥。
6月4日是芝加哥ASCO会议的最后一天，黑色素瘤的口头报告隆重压轴出场。这些口头报告集中于黑色素瘤领域的3个热点话题：辅助/新辅助治疗，脑转移治疗和晚期靶向/免疫治疗的进展。
一、辅助和新辅助治疗进展
9504 E1609研究结果：伊匹木单抗 （3 或者 10 mg/kg）对照高剂量的IFN- a2b辅助治疗的III期临床研究
9502 多中心分析--黑色素瘤术后PD-1单抗辅助治疗失败以后的复发转移及治疗模式
9503 黑色素瘤新辅助治疗的荟萃分析：新辅助治疗后病理缓解率与生存关系
1、9504研究（E1609辅助研究的最新结果）：
2015年，伊匹木单抗10mg/Kg被批准用于III期术后黑色素瘤患者的辅助治疗，基于EORTC 18071的研究结果。该研究显示伊匹木单抗比安慰剂的复发转移风险下降了25%，但治疗组因副反应停药的患者近50%，还有5例发生死亡。因此黑色素瘤学界认为伊匹木单抗10mg/Kg从疗效和副反应上看都不是一个理想的辅助治疗药物。今年公布的E1609研究旨在解决伊匹木单抗辅助治疗的两个问题，一个是降低剂量是否能降低副反应（3mg/Kg），第二个疗效是否优于高剂量a-2b干扰素（1996年被批准用于高危黑色素瘤的辅助治疗）。这项研究从2011年开始入组，历时3年。共入组1670例患者，分别进入10mg/Kg，3mg/Kg和高剂量a-2b干扰素（HD-IFN）组。3mg/Kg伊匹木单抗与HD-IFN比较，死亡风险下降22%，95%CI（0.61-1.00），P=0.04，总生存数据略优，复发转移风险下降15%，95%CI（0.66-1.09）, P=0.065；10mg/Kg伊匹木单抗与HD-IFN比较，死亡风险下降12%，95%CI（0.69-1.12），复发转移风险下降16%，95%CI（0.65-1.09），但无统计学意义。
点评：高剂量a-2b干扰素称霸黑色素瘤辅助治疗20年，直到2015年，才出现了第2个获得批准用于辅助治疗的药物伊匹木单抗。然而E1609研究显示这个药物跟它在晚期治疗中的尴尬处境一样，可能已是昙花一现。2017年公布的Checkmate238研究显示Nivo明显优于伊匹木单抗，同年公布的Keynote054研究也显示了Pemb作为辅助治疗的明显优势。而此次ASCO大会报道的E1609研究结果提示伊匹木单抗3mg/Kg在OS上虽略优于高剂量干扰素，但依然不能扳回伊匹木单抗在辅助治疗中的地位，充其量说明了伊匹木单抗3mg/Kg可能跟HD-IFN的辅助治疗作用相当。当然这项研究最大的意义在于这是第一个在辅助治疗中和HD-IFN进行头对头比较的研究，虽然Nivo和Pemb均在2017年快速获得了III期黑色素瘤辅助治疗的适应症，但是都没有跟HD-IFN作头对头研究，这也是这两个研究的一点小缺憾。
2、9502研究（PD-1单抗辅助治疗失败后的真实世界干预模式）：
该研究分析了黑色素瘤辅助PD-1单抗治疗后的复发转移及治疗模式，一共纳入15个国际黑色素瘤中心共137例复发/转移患者，其中97例（71%）在辅助治疗期间出现复发/转移，40例（29%）在辅助治疗结束后复发/转移，其中57%患者出现远处转移，43%患者出现局部复发。81例患者复发后接受了全身治疗，其中PD-1单抗治疗期间复发的20例患者中，无一例患者对PD-1单抗再治疗或者其他免疫治疗（包括LAG3抗体, IDO抑制剂, MEK抑制剂, TLR9激动剂）有效，而接受伊匹木单抗联合或不联合PD-1单抗的有效率为33%，接受BRAF/MEKi抑制剂有效率79%（15/19）。对于辅助治疗结束后再复发/转移的患者，再次接受PD-1单抗治疗有效率40%（2/5），接受伊匹单抗有效率40%（2/5），接受BRAF/MEKi抑制剂有效率88%（7/8）。
点评：这项研究首次展示了真实世界PD-1单抗辅助治疗失败后的复发转移模式和治疗方案的探讨。该研究显示的复发/转移比例高于CM238和KN054研究，可能与MSLT-2研究数据公布以后，前哨淋巴结阳性患者不再做区域淋巴结清扫相关，部分导致了局部复发的显著增高。该研究也提示PD-1单抗辅助治疗后CTLA-4为基础的再治疗似乎优于PD-1单抗的再治疗，另外对于BRAF突变的患者使用PD-1单抗辅助治疗后选择靶向药物更优。
3、9503研究（新辅助治疗的荟萃分析）：
该研究回顾性分析了184例接受新辅助治疗（包含靶向及免疫治疗6个临床研究），中位随访时间7.7月，12个月无复发生存率（RFS）免疫新辅助治疗组显著优于靶向新辅助治疗组，83% vs 65%, p ＜0.001。所有人群中，达到pCR的患者，仅7%复发，而未达到pCR的患者，22%出现复发，而在免疫治疗组中，pCR患者无一例复发。
点评：这个研究带给了我们很多思考，靶向治疗作为新辅助治疗虽然具有较高的近期客观缓解率以及疾病控制率，但其12个月的RFS率显著低于免疫治疗组，这提示新辅助免疫治疗更有可能转化为长期生存获益。但新辅助免疫治疗仍面临诸多问题，比如单药的近期有效率不高或者延迟缓解模式导致了一部分患者进展导致无法手术，虽然伊匹木单抗联合PD-1单抗虽然近期疾病控制率以及pCR率显著提高，但毒性管理仍值得关注，但从这个研究看出，新辅助免疫治疗患者一旦出现pCR，复发风险极低。这对今后新辅助免疫治疗临床研究的开展以及如何优化联合，将有很大的指导意义。
二、脑转移治疗进展
9500 黑色瘤脑转移患者局部治疗后辅助全脑放疗（WBRT）与观察组比较的III期国际多中心研究
9501 Checkmate 204研究后续报道：纳武单抗联合伊匹木单抗治疗有症状脑转移患者的有效性及安全性
1、9500研究（脑转移患者局部治疗后辅助全脑放疗）：
这个研究旨在比较黑色素瘤患者局限性脑转移（1-3个病灶）局部治疗后辅助全脑放疗与临床观察的疗效与不良反应。主要研究终点是12个月内颅内新发病灶发生率、4个月神经认知功能评分，次要研究终点包括局部复发、总生存和总体生活质量。结果显示，107例随机至临床观察组，100例随机至全脑放疗组，12个月内颅内新发病灶发生率，全脑放疗组与观察组略低相比无统计学差异，42.0％ vs. 50.5％，p= 0.222，对4个月神经认知功能评分两组无显著差异，另外局部复发和总生存方面，两组均无显著差异。
点评：这是首个评价局限性脑转移局部治疗后的预防性全脑放疗的作用，全脑放疗并未改善局部治疗后黑色素瘤局限性脑转移患者的生存以及局部复发率。该研究虽然并未拿到阳性结果，但这是目前全球最大宗的多中心随机研究，证据级别较高，解决了局限性脑转移是否需要全脑放疗的问题，对于临床治疗有很强的指导意义。
2、9501研究（晚期脑转移患者的免疫治疗数据更新）：
该研究观察了nivolumab联合ipilimumab治疗黑色素瘤脑转移患者的疗效和安全性（CheckMate 204）。研究分为两个队列，队列A：没有神经系统症状或不需要接受类固醇治疗的患者；队列B：有神经系统症状的患者，无论是否接受类固醇治疗。今年9501更新了结果报道，队列A的ORR 54%，临床获益率为58.4％，这一数据与颅外临床获益率基本一致，进一步巩固了免疫治疗在该部分人群的一线治疗地位；队列B中ORR仅为16.6%，临床获益率仅为22.2％，远远低于队列A。而3-4级毒副作用发生率在队列A中为54.5%，队列B中55.6%。
点评：症状性脑转移的黑色素瘤是临床治疗的难点，该研究显示症状性脑转移患者单独使用免疫治疗的临床获益率显著低于无症状患者。而另一项ABC的队列研究中，NIVO单药治疗有症状的脑转移患者的总缓解率（6%）也远远低于无症状患者（20%）。这种以临床特征作为指导治疗策略的选择依据非常具有临床意义。对于无症状脑转移患者，单纯免疫治疗即能给患者带来显著获益，对于有症状脑转移患者，局部治疗如放射治疗或者手术应该作为症状性脑转移患者多学科治疗的一个重要前提，我们需要积极寻求多策略联合手段来改善有症状脑转移患者的生存。
三、晚期靶向/免疫治疗的进展
9505 德国研究-PD-1抑制剂单药一线治疗失败后的挽救治疗
9507 达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期不可切除或转移性BRAF-V600E突变黑色素瘤患者的5年生存数据更新
9508 不同治疗手段在晚期黑色素瘤治疗深度缓解率（DpR）与生存的相关性分析：FDA基于10项大型随机对照研究的分析报告
1、9505研究（晚期初治PD-1单抗失败后的处理）
该回顾性研究纳入德国晚期PD-1单抗一线治疗失败的200例患者（如果存在BRAF V600E突变，PD-1单抗前已经接受过BRAF/MEK抑制剂治疗），这些患者均在6个月内接受了系统性的全身治疗，从结果看，单药伊匹木单抗治疗有效率4.2%（2/47），而接受伊匹木单抗联合PD-1单抗有效率为19.5%(15/77)，BRAF/MEKi抑制剂再治疗的有效率22.2%（4/18）。
点评：该研究是真实世界中第一项晚期初治患者使用PD-1单抗耐药后的不同治疗策略的探索研究。联合伊匹木单抗治疗似乎是最有效的策略，近20%的患者取得近期缓解，同时接受过BRAF/MEK 抑制剂治疗的患者，PD-1耐药后再次治疗仍有22.2%的有效率，对于我们真实世界中的临床实践具有一定的指导意义。
2、9507研究（靶向治疗的5年生存数据更新）：
该研究更新了达拉非尼联合曲美替尼一线治疗晚期不可切除或转移性BRAF V600E突变的黑色素瘤患者的5年生存数据，这个研究包含两个大型III期随机对照研究，COMBI-d (NCT01584648) 和 COMBI-v (NCT01597908)。共563例患者接受了D+T研究，结果显示4年PFS率和5年PFS率分别为21%和19%，4年和5年OS率分别为37%和34%。这提示患者生存进入平台期，LDH升高是一个很强的不良预后因素。
点评：我们惊喜地看到靶向治疗也能够取得长期疗效和长期生存，靶向治疗和免疫治疗一样，能给一部分患者带来长期的生存获益，那这部分患者是否可以停药，何时停药？是否需要进行PD-1单抗的转换，何时 转换？能否找到合适的标志物来预测这部分患者还需要深入研究。
3、9508研究（靶向/免疫治疗的深度缓解与生存的关系分析）
该研究首次分析了晚期黑色素瘤肿瘤深度缓解（DpR）与生存获益关的系，这是FDA基于10项大型随机对照研究的分析报告。研究将DpR分为5组，G0 无标化肿瘤增大，G1 肿瘤退缩0-25%，G2 25-50%，G3 51-75%，G4 76-99%，G5 100%。共3778例患者纳入研究，肿瘤DpR与OS显著相关，缓解程度越深，OS越长，无论是接受BRAF/MEK抑制剂，免疫治疗还是化疗。而对于肿瘤深度退缩超过75%（G4+G5），免疫治疗显著降低了24个月无死亡风险，HR 0.14,95% CI （0.09-0.20）。
点评：这项研究是首次在黑色素瘤探讨了DpR与OS的获益，对于初诊的晚期黑色素瘤患者，临床医生应该争取给予最佳的初始治疗模式，尽可能达到临床的最大疗效，从而能进一步让患者的生存获益。活得长是硬道理，初始疗效好更能保证活得长久，肿瘤的治疗需要赢在起跑线上。
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